阿坝地区大骨节病的生物地球化学影响机理研究
|
摘要
大骨节病Kashin-Bech disease（简称KBD）是一种以侵害人体关节软骨、骺板软骨为主，导致软骨坏死，最终骨端膨大、变形的骨关节病，主要发生生于儿童和少年。在我国，大骨节病主要分布在东北至西藏（阿坝州）的一个狭长高寒地带。地域分布虽广，但受生态及环境特点控制，即主要分布在我国东南部季风湿润带和西北内陆干旱带之间的过渡带，大骨节病的病因至今尚未阐明，生物环境地球化学学说认为本病是由于环境中某些元素缺少、过多或比例失调所致，近年来倾向于认为环境低硒是大骨节病的病因，另外还有有机物中毒学说、食物性真菌毒素中毒学说、环境因子及相关病毒学说等。
阿坝州位于四川省西北部，是全国罕见的大骨节病重病区。大骨节病的病因在很大程度上和当地的水文环境有着密切的关系，大骨节病区的环境地质条件，特别是地表水体和患病率之间存在紧密联系。论文依托四川省政府与国土资源部合作项目《四川省大骨节病区地下水调查与安全供水示范工程》子课题《四川阿坝州生态地球化学调查》(1212010913022)，查明病区的水化学特征和元素组成，联系大骨节病人人发的元素分析，结合相关致病因子的毒理学检测，能初步分析大骨节病的生物地球化学影响机理，探讨体外遗传毒性试验在地球化学领域中的应用范围，为毒理学方法在地球化学研究中的应用积累理论资料，为病区移民安置和打井工程提供科学依据。主要取得如下成果：
1、研究区水体pH呈现中性-弱碱性，以低矿化度的软水为主。井水矿化度在所有水源中最高，杜柯河矿化度在所有河流中最高，则曲河矿化度最低。水体中阴离子中HCO_3~-占优势，阳离子中Ca~(2+)占主要地位，主要离子含量表现为阴离子HCO_3~-＞SO_4~(2-)＞Cl-，阳离子Ca~(2+)＞Mg~(2+)＞K~+~+Na~+。水化学类型较为单一，绝大多数样品以HCO_3~-Ca和HCO_3~-CaMg型为主。
2、水样微量元素中Fe、Co、Ni、Cd、Hg、Sr、Ba、Cu、Zn含量较高，As明显富集，Cs、Se含量较低。则曲河的Ni、Cd、Sr、Ba含量高，Cs、Se含量低最为明显。各流域除了Cl~-含量没有差异，其余均有显著性差异；微量元素中，As、Ba、Cr、Ni等有显著性差异，Pb、Cu、Mn、Be等无统计学差异。
3、阿坝州各县中，壤塘县的患病率最高；壤塘县中又以南木达、茸木达、尕多、中壤塘、上壤塘五个乡的患病率为高，其中南木达、茸木达、中壤塘、上壤塘等四个乡又均处于则曲河流域，用多元线性回归分析、聚类分析来判断影响因子的强弱以及证明将数据按照流域分类的合理性，其结果如下：
对患病率影响因素最大的因子是As、TDS、Cd、K、Cs、Ni等6个影响因子，分别以X_1、X_2、X_3、X_4、X_5、X_6来代替，从而可以写出的多元线性回归方程为Y=0.142＋0.132X_1－0.001X_2＋1.700X_3―0.075X_4―0.773X_5＋0.042X_6。通过多元回归系数的正负，可以判断As、Cd、Ni与患病率是正相关关系；TDS、K、Cs与患病率是负相关关系。也就是说在阿坝州的这四个流域地区水中As、Cd、Ni含量越高，大骨节病的患病率越高；TDS、K、Cs含量越高，大骨节病的患病率越低。患病率最高的则曲河流域As、Cd、Ni的含量均高于其他三个流域；而TDS、K、Cs含量均低于其他三个流域。用这6个影响因子的标准化回归系数的绝对值来判断它们对患病率影响的强弱，绝对值越大的，对患病率的影响性越强；反之则越小。由此可以得出结果：影响因子对大骨节病患病率影响强弱大小的顺序是As＞TDS＞K＞Ni＞Cs＞Cd。聚类分析表明，通过冰柱图和树状图很清地晰显示水样品按照以上6个影响因子聚类分组后，将水样分为四大类，按照五条河四个流域的分组方法是一种合理的分类方法。
4、通过ICP-AES法测定人发样品100例中的10中元素含量，从结果显示，阿坝州壤塘地区大骨节病患者的人发样品中As、Hg的含量明显比健康人群偏高，对大骨节病的发生有显著的正向影响作用；而Se的含量明显比健康人群偏低，对大骨节病的发生有显著的负向影响作用。而其他七种元素（Ca、Cr、F、I、Mn、Pb、Sr）的含量健康人群与大骨节病患者之间没有显著性差异，说明这些元素含量虽然不同，但对大骨节病的产生无影响。
5、用彗星试验检测氯化亚汞(Hg~+)、亚硒酸钠(Se4~+)、矿化度(TDS)的致突变性和抗诱变性结果：
（1）氯化亚汞(Hg~+)在1g/ml以上浓度时能够诱导TK6细胞DNA的单链断裂，具有DNA损伤作用，氯化亚汞(Hg~+)有一定的致突变性。
（2）亚硒酸钠(Se4~+)在1g/ml至10g/ml的剂量时能够抑制K2Cr2O7诱导TK6细胞DNA的单链断裂，具有减轻DNA损伤的作用，亚硒酸钠(Se4~+)在一定浓度范围内有抗诱变性。
（3）水源矿化度在160mg/L以下时能够诱导TK6细胞DNA的单链断裂，具有DNA损伤作用，低矿化度水有一定的致突变性。
6、用体外微核试验检测氯化亚汞(Hg~+)、亚硒酸钠(Se~(4+))、矿化度(TDS)的致突变性和抗诱变性结果：
（1）氯化亚汞(Hg~+)在在10g/ml左右剂量时有诱导TK6细胞微核率增加的作用，提示Hg~+对染色体有明显损伤作用，氯化亚汞(Hg~+)有一定的致突变性。
（2）亚硒酸钠(Se~(4+))在1g/ml至10g/ml的剂量时有拮抗MMC诱导TK6细胞微核率增加的作用，提示Se~(4+)在一定浓度范围内对染色体有明显保护防止损伤的作用；但浓度过大可能产生细胞毒性导致细胞死亡。
（3）水源矿化度在160mg/L以下时有诱导TK6细胞微核率增加的作用，对染色体有明显损伤作用。
结合两种毒理学试验方法，高浓度Hg和低矿化度水对人的细胞有损伤作用，而Se在一定浓度范围内有保护细胞防止损伤的作用；这些致病因素很可能参与大骨节病的病理损伤的分子机制，对导致软骨细胞发生一系列的病理变化并发生软骨细胞变性坏死有直接或间接的作用。本次研究为进一步探讨大骨节病的发病机理提供了一定的试验依据。
Kashin-Beck disease (KBD) is a violation of human articular cartilage, growthplate cartilage, leading to necrosis of the cartilage, bone, eventually end expansiondeformation of bone and joint disease, occurs mainly in children and adolescents. Inour country, Kashin-Beck disease mainly in the northeast to Tibet (ABa AutonomousRegion)a tall narrow cold zone. The geographical distribution is wide, but theecological and environmental characteristics of control, which are mainly distributedin Southeast China monsoon humid and arid zone of transition between the belt, theetiology of KBD has not been elucidated, biological environmental geochemistry thatthe disease is due to the environment of some elements missing, excess or imbalanceresult, in recent years tend to believe that the environment is low selenium KBDetiology, in addition to the poisoning of the organic compounds, food poisoning of themycotoxin, environmental factors and related virus theory etc.
Aba Autonomous Region is located in Sichuan Province in the northwest, is theinfrequent high KBD ward. The etiology of KBD in the very great degree and localhydrological environment are closely related, KBD area environment geologicalconditions, especially the surface water and the prevalence rate of close ties existbetween. The thesis based on the Sichuan provincial government and the Ministry ofLand Resources which the sub-name is―the survey of the ecological geochemistry inAba Sichuan province(1212010913022)‖, identified in the water chemicalcharacteristics and elemental composition, contact the KBD in human hair elementanalysis, combined with the related pathogenic factor toxicology testing, can be apreliminary analysis of KBD biogeochemical effect mechanism, in vitro genotoxicitytests in the field of Geochemistry in the scope of application, for the toxicologicalmethods in geochemical research accumulation theory in resettlement for information, and offer a scientific proof for setting down the immigrant and digging well.The main achievements as below:
1, the water in study place was mostly middle alkalinity and light mineralization.The Duke river had the highest mineralization among the all rives in search place, TheZequ river was the lowest. Water anion HCO_3~-dominant, cation Ca~(2+)occupies themain status, major ion content of anionic HCO_3~->SO_4~(2-)>Cl~-, the cations Ca~(2+)>>Mg~(2+)>K~++Na~+,the water chemistyr’s type was HCO_3-Ca and HCO_3~-Ca Mg.
2, water microelements of Fe, Co, Ni, Cd, Hg, Sr, Ba, Cu, Zn were little high, Aswas obvious enrichment, Cs and Se were lower. Zequ river Ni, Cd, Sr, Ba higher, Cs,Se lower was most obvious than other rivers. The element Cl was not different, theremaining were significant differences; microelements, As, Ba, Cr, Ni had significantdifference, Pb, Cu, Mn, Be had no statistical difference.
3, in Aba Autonomous Region, Rangtang county had the highest prevalence rate;Nanmuda, Rongmuda, Gaduo, Zhongrangtang, Shangrangtang. The five townships ofprevalence rate was highest, four of them were in The Zequ river Valley, usingmultiple linear regression analysis, clustering analysis to judge the impact factor ofthe strength as well as proof that the data according to the basin of the reasonability ofthe classification, the results are as follows:
The prevalence of factors affecting the maximal factor was As, TDS, Cd, K, Cs,Ni influencing factors, respectively, to X_1, X_2, X_3, X_4, X_5, X_6instead, thus can writemultiple linear regression equation was Y=0.14~(2+)0.132X_1-0.001X~(2+)1.700X_3-0.075X_4-0.773X_5~+0.042X_6. Through multivariate regression coefficient of positiveand negative, can determine As, Cd, Ni had positive correlation with prevalence; TDS,K, Cs had negative correlation with prevalence. That is to say in the ABA in the fourriver region water As, Cd, Ni in higher level, KBD prevalence rate is higher; TDS, K,Cs in higher level, KBD prevalence is lower. The highest prevalence of The Zequriver Valley As, Cd, Ni levels were higher than those of the other three watersheds;while TDS, K, Cs levels were lower than those of the other three watersheds. The siximpact factors of the standardized regression coefficient absolute value to judge themon the prevalence rate of impact strength, the larger absolute value, the effect onmorbidity of more intense; otherwise the small. The factors of influence on KBDprevalence effect strength size order was As>TDS>K>Ni>Cs>Cd. Cluster analysisshowed that is very clear to classify water samples according to the above six factorsclustering, water was classified into four categories. The grouping method was areasonable classification method.
4, through the ICP-AES method for the determination of human hair samples of100patients in the10elements, the results showed that, the Aba Autonomous Region ofKBD in patients with human hair samples of As, Hg were significantly higher than inthe healthy population, on KBD had significant positive effect; while Se was lowerthan in the healthy population of KBD, had significant negative effects. While theother seven elements (Ca, Cr, F, I, Mn, Pb, Sr) in healthy individuals and patients withKBD and there was no significant difference between these elements, althoughdifferent, but to KBD produced no effect.
5, using the comet assay for the detection of mercuric chloride (Hg~+), sodiumselenite (Se~(4+)), mineralization (TDS) on the mutagenicity and antimutagenicity ofresults as below:
(1) Mercury chloride (Hg~+) in1g/ml above concentration to induce TK6cell DNAsingle-strand breaks, DNA damage, mercurous chloride (Hg~+) have certainmutagenicity.
(2) Sodium selenite (Se~(4+)) in1g/ml to10g/ml doses can inhibit K2Cr2O7inducedTK6cell DNA single-strand breaks, can reduce DNA damage, sodium selenite (Se~(4+))concentration in a certain range antimutagenicity.
(3) The degree of water mineralization in160mg/L following can induce TK6cellDNA damage, low mineralized water has certain mutagenicity.
6, the in vitro micronuclei test for the detection of mercuric chloride (Hg~+),sodium selenite(Se~(4+)), mineralization (TDS) on the mutagenicity and antimutagenicityof results as below:
(1) mercury chloride (Hg~+) in about10g/ml dose induced TK6cell micronucleus rateincreased role, prompting Hg~+on chromosome has obvious damage, mercurouschloride (Hg~+) have certain mutagenicity.
(2) sodium selenite (Se~(4+)) in1g/ml to10g/ml dose antagonist MMC inducedTK6cell micronucleus rate increased role, suggesting that Se4~+concentration in acertain range of chromosome has obvious protection to prevent damage; but theconcentration of too much may produce cytotoxic leads cell death.
(3) The degree of water mineralization in160mg/L following have induced TK6cellmicronucleus rate of increase the role of chromosome, has obvious damage effect.
Combination of two methods of toxicological test, high concentrations of Hg andlow mineralized water on human cell damage, and Se in a certain concentration rangeto protect cells prevent damage; these virulence factors are probably involved in KBDpathological damage of molecular mechanisms of cartilage cell, leading to a series of pathological changes and the occurrence of cartilage cell degeneration necrosis havedirect or indirect effect. The research for the further study of KBD pathogenesis willprovide experimental basis.
阿坝州位于四川省西北部，是全国罕见的大骨节病重病区。大骨节病的病因在很大程度上和当地的水文环境有着密切的关系，大骨节病区的环境地质条件，特别是地表水体和患病率之间存在紧密联系。论文依托四川省政府与国土资源部合作项目《四川省大骨节病区地下水调查与安全供水示范工程》子课题《四川阿坝州生态地球化学调查》(1212010913022)，查明病区的水化学特征和元素组成，联系大骨节病人人发的元素分析，结合相关致病因子的毒理学检测，能初步分析大骨节病的生物地球化学影响机理，探讨体外遗传毒性试验在地球化学领域中的应用范围，为毒理学方法在地球化学研究中的应用积累理论资料，为病区移民安置和打井工程提供科学依据。主要取得如下成果：
1、研究区水体pH呈现中性-弱碱性，以低矿化度的软水为主。井水矿化度在所有水源中最高，杜柯河矿化度在所有河流中最高，则曲河矿化度最低。水体中阴离子中HCO_3~-占优势，阳离子中Ca~(2+)占主要地位，主要离子含量表现为阴离子HCO_3~-＞SO_4~(2-)＞Cl-，阳离子Ca~(2+)＞Mg~(2+)＞K~+~+Na~+。水化学类型较为单一，绝大多数样品以HCO_3~-Ca和HCO_3~-CaMg型为主。
2、水样微量元素中Fe、Co、Ni、Cd、Hg、Sr、Ba、Cu、Zn含量较高，As明显富集，Cs、Se含量较低。则曲河的Ni、Cd、Sr、Ba含量高，Cs、Se含量低最为明显。各流域除了Cl~-含量没有差异，其余均有显著性差异；微量元素中，As、Ba、Cr、Ni等有显著性差异，Pb、Cu、Mn、Be等无统计学差异。
3、阿坝州各县中，壤塘县的患病率最高；壤塘县中又以南木达、茸木达、尕多、中壤塘、上壤塘五个乡的患病率为高，其中南木达、茸木达、中壤塘、上壤塘等四个乡又均处于则曲河流域，用多元线性回归分析、聚类分析来判断影响因子的强弱以及证明将数据按照流域分类的合理性，其结果如下：
对患病率影响因素最大的因子是As、TDS、Cd、K、Cs、Ni等6个影响因子，分别以X_1、X_2、X_3、X_4、X_5、X_6来代替，从而可以写出的多元线性回归方程为Y=0.142＋0.132X_1－0.001X_2＋1.700X_3―0.075X_4―0.773X_5＋0.042X_6。通过多元回归系数的正负，可以判断As、Cd、Ni与患病率是正相关关系；TDS、K、Cs与患病率是负相关关系。也就是说在阿坝州的这四个流域地区水中As、Cd、Ni含量越高，大骨节病的患病率越高；TDS、K、Cs含量越高，大骨节病的患病率越低。患病率最高的则曲河流域As、Cd、Ni的含量均高于其他三个流域；而TDS、K、Cs含量均低于其他三个流域。用这6个影响因子的标准化回归系数的绝对值来判断它们对患病率影响的强弱，绝对值越大的，对患病率的影响性越强；反之则越小。由此可以得出结果：影响因子对大骨节病患病率影响强弱大小的顺序是As＞TDS＞K＞Ni＞Cs＞Cd。聚类分析表明，通过冰柱图和树状图很清地晰显示水样品按照以上6个影响因子聚类分组后，将水样分为四大类，按照五条河四个流域的分组方法是一种合理的分类方法。
4、通过ICP-AES法测定人发样品100例中的10中元素含量，从结果显示，阿坝州壤塘地区大骨节病患者的人发样品中As、Hg的含量明显比健康人群偏高，对大骨节病的发生有显著的正向影响作用；而Se的含量明显比健康人群偏低，对大骨节病的发生有显著的负向影响作用。而其他七种元素（Ca、Cr、F、I、Mn、Pb、Sr）的含量健康人群与大骨节病患者之间没有显著性差异，说明这些元素含量虽然不同，但对大骨节病的产生无影响。
5、用彗星试验检测氯化亚汞(Hg~+)、亚硒酸钠(Se4~+)、矿化度(TDS)的致突变性和抗诱变性结果：
（1）氯化亚汞(Hg~+)在1g/ml以上浓度时能够诱导TK6细胞DNA的单链断裂，具有DNA损伤作用，氯化亚汞(Hg~+)有一定的致突变性。
（2）亚硒酸钠(Se4~+)在1g/ml至10g/ml的剂量时能够抑制K2Cr2O7诱导TK6细胞DNA的单链断裂，具有减轻DNA损伤的作用，亚硒酸钠(Se4~+)在一定浓度范围内有抗诱变性。
（3）水源矿化度在160mg/L以下时能够诱导TK6细胞DNA的单链断裂，具有DNA损伤作用，低矿化度水有一定的致突变性。
6、用体外微核试验检测氯化亚汞(Hg~+)、亚硒酸钠(Se~(4+))、矿化度(TDS)的致突变性和抗诱变性结果：
（1）氯化亚汞(Hg~+)在在10g/ml左右剂量时有诱导TK6细胞微核率增加的作用，提示Hg~+对染色体有明显损伤作用，氯化亚汞(Hg~+)有一定的致突变性。
（2）亚硒酸钠(Se~(4+))在1g/ml至10g/ml的剂量时有拮抗MMC诱导TK6细胞微核率增加的作用，提示Se~(4+)在一定浓度范围内对染色体有明显保护防止损伤的作用；但浓度过大可能产生细胞毒性导致细胞死亡。
（3）水源矿化度在160mg/L以下时有诱导TK6细胞微核率增加的作用，对染色体有明显损伤作用。
结合两种毒理学试验方法，高浓度Hg和低矿化度水对人的细胞有损伤作用，而Se在一定浓度范围内有保护细胞防止损伤的作用；这些致病因素很可能参与大骨节病的病理损伤的分子机制，对导致软骨细胞发生一系列的病理变化并发生软骨细胞变性坏死有直接或间接的作用。本次研究为进一步探讨大骨节病的发病机理提供了一定的试验依据。
Kashin-Beck disease (KBD) is a violation of human articular cartilage, growthplate cartilage, leading to necrosis of the cartilage, bone, eventually end expansiondeformation of bone and joint disease, occurs mainly in children and adolescents. Inour country, Kashin-Beck disease mainly in the northeast to Tibet (ABa AutonomousRegion)a tall narrow cold zone. The geographical distribution is wide, but theecological and environmental characteristics of control, which are mainly distributedin Southeast China monsoon humid and arid zone of transition between the belt, theetiology of KBD has not been elucidated, biological environmental geochemistry thatthe disease is due to the environment of some elements missing, excess or imbalanceresult, in recent years tend to believe that the environment is low selenium KBDetiology, in addition to the poisoning of the organic compounds, food poisoning of themycotoxin, environmental factors and related virus theory etc.
Aba Autonomous Region is located in Sichuan Province in the northwest, is theinfrequent high KBD ward. The etiology of KBD in the very great degree and localhydrological environment are closely related, KBD area environment geologicalconditions, especially the surface water and the prevalence rate of close ties existbetween. The thesis based on the Sichuan provincial government and the Ministry ofLand Resources which the sub-name is―the survey of the ecological geochemistry inAba Sichuan province(1212010913022)‖, identified in the water chemicalcharacteristics and elemental composition, contact the KBD in human hair elementanalysis, combined with the related pathogenic factor toxicology testing, can be apreliminary analysis of KBD biogeochemical effect mechanism, in vitro genotoxicitytests in the field of Geochemistry in the scope of application, for the toxicologicalmethods in geochemical research accumulation theory in resettlement for information, and offer a scientific proof for setting down the immigrant and digging well.The main achievements as below:
1, the water in study place was mostly middle alkalinity and light mineralization.The Duke river had the highest mineralization among the all rives in search place, TheZequ river was the lowest. Water anion HCO_3~-dominant, cation Ca~(2+)occupies themain status, major ion content of anionic HCO_3~->SO_4~(2-)>Cl~-, the cations Ca~(2+)>>Mg~(2+)>K~++Na~+,the water chemistyr’s type was HCO_3-Ca and HCO_3~-Ca Mg.
2, water microelements of Fe, Co, Ni, Cd, Hg, Sr, Ba, Cu, Zn were little high, Aswas obvious enrichment, Cs and Se were lower. Zequ river Ni, Cd, Sr, Ba higher, Cs,Se lower was most obvious than other rivers. The element Cl was not different, theremaining were significant differences; microelements, As, Ba, Cr, Ni had significantdifference, Pb, Cu, Mn, Be had no statistical difference.
3, in Aba Autonomous Region, Rangtang county had the highest prevalence rate;Nanmuda, Rongmuda, Gaduo, Zhongrangtang, Shangrangtang. The five townships ofprevalence rate was highest, four of them were in The Zequ river Valley, usingmultiple linear regression analysis, clustering analysis to judge the impact factor ofthe strength as well as proof that the data according to the basin of the reasonability ofthe classification, the results are as follows:
The prevalence of factors affecting the maximal factor was As, TDS, Cd, K, Cs,Ni influencing factors, respectively, to X_1, X_2, X_3, X_4, X_5, X_6instead, thus can writemultiple linear regression equation was Y=0.14~(2+)0.132X_1-0.001X~(2+)1.700X_3-0.075X_4-0.773X_5~+0.042X_6. Through multivariate regression coefficient of positiveand negative, can determine As, Cd, Ni had positive correlation with prevalence; TDS,K, Cs had negative correlation with prevalence. That is to say in the ABA in the fourriver region water As, Cd, Ni in higher level, KBD prevalence rate is higher; TDS, K,Cs in higher level, KBD prevalence is lower. The highest prevalence of The Zequriver Valley As, Cd, Ni levels were higher than those of the other three watersheds;while TDS, K, Cs levels were lower than those of the other three watersheds. The siximpact factors of the standardized regression coefficient absolute value to judge themon the prevalence rate of impact strength, the larger absolute value, the effect onmorbidity of more intense; otherwise the small. The factors of influence on KBDprevalence effect strength size order was As>TDS>K>Ni>Cs>Cd. Cluster analysisshowed that is very clear to classify water samples according to the above six factorsclustering, water was classified into four categories. The grouping method was areasonable classification method.
4, through the ICP-AES method for the determination of human hair samples of100patients in the10elements, the results showed that, the Aba Autonomous Region ofKBD in patients with human hair samples of As, Hg were significantly higher than inthe healthy population, on KBD had significant positive effect; while Se was lowerthan in the healthy population of KBD, had significant negative effects. While theother seven elements (Ca, Cr, F, I, Mn, Pb, Sr) in healthy individuals and patients withKBD and there was no significant difference between these elements, althoughdifferent, but to KBD produced no effect.
5, using the comet assay for the detection of mercuric chloride (Hg~+), sodiumselenite (Se~(4+)), mineralization (TDS) on the mutagenicity and antimutagenicity ofresults as below:
(1) Mercury chloride (Hg~+) in1g/ml above concentration to induce TK6cell DNAsingle-strand breaks, DNA damage, mercurous chloride (Hg~+) have certainmutagenicity.
(2) Sodium selenite (Se~(4+)) in1g/ml to10g/ml doses can inhibit K2Cr2O7inducedTK6cell DNA single-strand breaks, can reduce DNA damage, sodium selenite (Se~(4+))concentration in a certain range antimutagenicity.
(3) The degree of water mineralization in160mg/L following can induce TK6cellDNA damage, low mineralized water has certain mutagenicity.
6, the in vitro micronuclei test for the detection of mercuric chloride (Hg~+),sodium selenite(Se~(4+)), mineralization (TDS) on the mutagenicity and antimutagenicityof results as below:
(1) mercury chloride (Hg~+) in about10g/ml dose induced TK6cell micronucleus rateincreased role, prompting Hg~+on chromosome has obvious damage, mercurouschloride (Hg~+) have certain mutagenicity.
(2) sodium selenite (Se~(4+)) in1g/ml to10g/ml dose antagonist MMC inducedTK6cell micronucleus rate increased role, suggesting that Se4~+concentration in acertain range of chromosome has obvious protection to prevent damage; but theconcentration of too much may produce cytotoxic leads cell death.
(3) The degree of water mineralization in160mg/L following have induced TK6cellmicronucleus rate of increase the role of chromosome, has obvious damage effect.
Combination of two methods of toxicological test, high concentrations of Hg andlow mineralized water on human cell damage, and Se in a certain concentration rangeto protect cells prevent damage; these virulence factors are probably involved in KBDpathological damage of molecular mechanisms of cartilage cell, leading to a series of pathological changes and the occurrence of cartilage cell degeneration necrosis havedirect or indirect effect. The research for the further study of KBD pathogenesis willprovide experimental basis.
引文
[1]安永会，张福，孙建平，蔡五田，姚秀菊，李旭峰．我国饮水型地方病地质环境特征与防治对策[J]．中国地方病学杂志．2006，25(2)：220-221．
[2]杨晓东;陈惟一;李红中;栗洋;孙鹏程.地方病及其与地球化学背景之间的关系[J]．中山大学研究生学刊(自然科学、医学版).2009,30(2):55-61.
[3]傅华．预防医学[M]．北京：人民卫生出版社，2008：l－487．
[4]符国禄．地方病与水土[M]．北京:民族出版社，1988：1－68．
[5]Webb J S．Regional geochemical reconnaissance in medical geography [J]．Geological Societyof America．1971，123：3l－42．
[6]葛晓立，吴锡生．黑龙江省区域地球化学与地方性甲状腺病、大骨节病关联性初探[J]．长春地质学院学报，1995，25(1)：63－69．
[7]曲蛟,丛俏,蔡艳荣,杨殿深.地球化学环境与地方病[J]．锦州医学院学报(社会科学版).2004,2(2):28-31.
[8]陈静生．环境地球化学[M]．北京:海洋出版社，1990．
[9]岳跃破．阿坝大骨节病区地表水同位素地球化学特征[D]．成都：成都理工大学硕士论文，2011．
[10]武忠弼编．病理学[M]．人民卫生出版社，2000．
[11]任欣．四川省松潘县大骨节病致病因素研究[D]．成都：成都理工大学硕士论文，2010．
[12]郭雄．大骨节病病因与发病机制的研究进展及其展望[J]．西安交通大学学报，2008，29(5)：481—488．
[13]UNEP ILO WHO IPCS MPH.Proceedings of internationalworkshop on Kashin-Beck diseaseand non-com municable disea-ses[C]．Geneva：WHO，1990．
[14]刘致函．大骨节病病因研究概况[J]．西安医学院学报，1979，3：4－15．
[15]杨建伯．大骨节病发病与流行的机制[J]．中国地方病学杂志，1998，l7(4)：201－206．
[16]毕华银，王治伦．关于大骨节病的病因问题．提示大骨节病病毒病因的组织学证据[J]．中国地方病防治杂志，1995，10(3)：l64－167．
[17]曹学义．大骨节病:地方病学导论[M]．新疆:新疆人民出版社，1987：279－297．
[18]刘国．川西北高原壤塘县大骨节病病区水文地球化学特征及其与病情相关关系的研究
[D]．成都:成都理工大学，2010．
[19]徐辉碧，黄开勋编．硒的化学、生物化学及其在生命科学中的应用[M]．上海：华中理工大学出版社，1994．
[20]大骨节病-我爱健康. http://www.52jk8.com.
[21]刘戎,水中的化学成分与地方病[J]．中国地方病防治杂志,2007,22(5):358-360.
[22]安永会;贾小丰;李旭峰;何锦;韩双宝;张徽,中国大骨节病地质环境特征及其病因研究[J]．中国地质,2010,37(3):563-570.
[23]大骨节病病因学-大骨节病-中华中医网网络.http://www.zhzyw.org.
[24]大骨节病的病因研究概况-久久健康网.http://jb.9939.com.
[25]大骨节病病因学-39健康网-疾病http://disease.39.net.
[26]大骨节病病因学-什么是大骨节病-久久健康网网络http://jb.9939.com/a.
[27]大骨节病-症状-中国养生保健百科.网络.http://baike.39y.org.
[28]张彬;大骨节病病因及发病机制的研究进展[J]．重庆医学,2009,38(13):1670-1671.
[29]陈世强;裴楠;邓林;大骨节病综合防治可行性分析[J]．中国现代医生,2007,45(20):43-45.
[30]环境与地方病研究组．我国低硒带与克山病、大骨节病关系的研究[J]．环境学科，1986，(4)：89－93．
[31]王治伦，大骨节病4种病因学说的同步研究[J]．西安交通大学学报，2005，26(1)：1．
[32]鲁格兰，金敏．小儿大骨节病与微量元素的关系及其临床意义[J]．中国地方病学杂志，2004，23(6)：596．
[33]丁方羽，王治伦，翟俊民等．我国三省同步大骨节病病例对照调查的对比研究[J]．中国地方病学杂志，2004，23(2)：161．
[34]熊咏民，王治伦．人微小病毒Bl9及硒与大骨节病关系的研究[J]．西安交通大学学报，2004，25(1)：45．
[35]张宝弟，郭雄．硒和硒化合物[J]．国外医学地理分册，2004，25(2)：58．
[36]Ashfield-Watt PAL，Moat SJ，Doshi SN，et a1，Folate ho-mocysteine endothelial functionand cardiovascular disease．What is the link [J]．Biomed Pharmacother，2001，55：425．
[37]Moreno—Reyes R，Suetens C，Mathieu F，et a1．Kashin-Beckosteoarthr0pathy in rural Tibetin relation to selenium and iodinestatus [J] N Engl j Med，1998，339(16)：1112－1120．
[38]徐吉敏，吴梅兰，程建华，等．碘与大骨节病的关系[J]．地方病通报，1999，14(4)：36—38．
[39]西安医学院大骨节病基础研究组．用放射性硫35研究大骨节病患者的硫代谢[J]．陕西新医药，1973，1—2：55—60．
[40]袁时宁，莫东旭．铊致软骨坏死及亚硒酸钠拮抗作用的实验研究[J]．中华病理学杂志，1987，16(3)：206—209．
[41]曾令霞，许鹏，Schrauzer GN，等．大骨节病区与非病区儿童发中39种元素含量及Logistic分析[J]．中国地方病学杂志，1999，18(6)：445—449．
[42]苟黎红，吴从雅．地方性贫硒与大骨节病关系的研究进展[J]．国外医学地理分册，1992，13(1)：6－9．
[43]杨建伯．大骨节病病因研究[M]．哈尔滨：黑龙江科学技术出版社．1998，358—372．
[44]Thurman E M．MalcoIm RＬ．Environ Sci Techno1．198115：463．
[45]林年丰．永寿大骨节病科学考察文集．北京：人民卫生出版社．1984：115．
[46]吴敦虎，任淑芬．环境化学，l985．4：56．
[47]Huang X D，Dixon D G，Greenberg B M．Environmental Toxicology and Chemistry，1993，l2(6)：1067．
[48]Zepp R G，Sehlotzhauer P F，Sink P M．Environ Sci Technol，l985，19：74．
[49] Faust B C、Hoigne J．Environ SciTechnol，1987，21(10)：957．
[50] Kawaguchi H．Chemosphere，1993，27(11)：2177．
[51] Gjessing E T，Gjerdahl T，Vatten．1970，12：l44．
[52]Khan S U，Environ J Sci Health，1978，B13(3)：299．
[53]王春霞,彭安.不同来源腐殖酸的光解及过氧化氢对其影响[J]．环境科学学报,1996,16(3):270-275.
[54]李悦亮，刘成渝，王菊梅等．甘肃省两当县大骨节病与水文地球化学环境的关系[M]．甘肃省地矿局第一水文地质工程地质队，1988．
[55]徐光禄．亚硒酸钠预防克山病以及缺硒和克山病的关系[J]．西安医科大学学报，1987，8(3)：329－333．
[56]张兰皓等．自由基在大骨节病病理过程的作用，在自由基和黄腐酸作用下软骨细胞合成的异常胶原蛋白[J]．北京医科大学学报，1990，22(1)：59．
[57]朱参胜,金伯泉,欧阳为明,曹云新,冯清华,白广禄,梁晓聪,细胞因子调节血管内皮细胞凋亡相关配体和受体在大骨节病病理机制中的作用[J]．中国地方病防治杂志,2005,20(5):257-259.
[58]张宝弟，郭雄，白广禄等．大骨节病患者血清NO、NOS、aFas/APO-1检测分析[J]．中国地方病学杂志，2004，23(2)：172－175．
[59] Lidington EA，Moyes DL，McCormack AM，et a1．A comparison of primary endothelialcells and endothelial cell lines for studies of immune interactions[J]．Transpl immunol，1999，7(4)：239－246．
[60] Li JH，Kluger MS，Madge LA，et a1．Interferon-gama augments CD95(Apo-1/Fas) andpro-caspase-8expression and sensitizes human vascular endothelial cells toCD95-mediatead apoptosis[J]．Am J Pathol，2002，161(4)：1485－1495．
[61]全国大骨节病监测组．2006年全国大骨节病病情监测总结报告[J]．中国地方病学杂志，2007，26(6)：647－648．
[62]王建平;谢洪毅;阿坝壤塘县大骨节病区环境水文地质调查[J]．资源环境与工程,2006,20(1):48-51.
[63]我省与国土资源部签订合作开展四川省大骨节病区地下水调查与安全供水示范工程协议.记者方晓哺，李伟.四川日报.2008.
[64]四川与国土资源部合作开展大骨节病区地下水调查-久久健康网网络http://jb.9939.com/a.
[65]孙亚军．双酚A和壬基酚的遗传毒性研究[D]．成都:四川大学硕士论文，2004．
[66]吕晓华,张立实,王瑞淑．体外微核试验方法研究进展[J]．癌变.畸变.突变.1999,11(2):109-112．
[67]林玉锁．对我国开展环境风险评价的一些看法[J]．环境导报，1993，(1)：l4－l5．
[68]谢春庆．环境风险评价简介[J]．四川环境，1994，13(4)：65－69．
[69]Ostling O，Johanson KJ．Microelectrophoretic study of radiation-induced DNA damages inindividual mammalian cells．Biochem Biophys Res Commun，1984，123(1)：291－298．
[70]Singh NP， McCoy MT， Tice RR，et al．A simple technique for quantitation of low levelsof DNA damage in individual cells．Exp Cell Res，1988，175(1)：184－191．
[71]Fairbairn DW，Olive PL，O'Neill KL．The comet assay：a comprehensive review． MutatRes，1995，339(1)：37－59．
[72]McKelvey-Martin VJ，Green MH，Schmezer P，et al．The single cell gel electrophoresisassay (comet assay)： a European review. Mutat Res，1993，288(1)：47-63．
[73]Lee M，Kwon J， Chung MK．Enhanced prediction of potential rodent carcinogenicity byutilizing comet assay and apoptotic assay in combination．Mutat Res，2003，541(1-2)：9－19．
[74]Fenech M，and Morley A．Measurement of micronuclei in lymphocytes．Mutat Res，1985，147：29．
[75]Fenech M．The cytokinesis2block micronucleus technique：A detaileddescription of themethod and its application to genotoxicity studies inhuman populations．Mutat Res，1993，285：35．
[76]Lee TK，Johnson J，Wiley AL，et al．Assessment of two protocolsfor the human lymphocytecytokinesis－blocked micronucleus assay．Mutagenesis，1995，10：375．
[77]顾祖维，钟宝珍．体外细胞微核试验的制片新技术介绍．卫生毒理学杂志，1991，5(2)：108．
[78]Hayashi M，Sofuni T，and Ishidate M Jr．An application of acridineorange fluoresent stainingto the micronucleus test．Mutat Res，1983，120：241．
[79]Fenech M．The origin of micronuclei induced by cytosine arabinosideand its synergisticinteraction with hydroxyurea in human lymphocytes．Mutagenesis，1994，9：273．
[80]Surralles J，Xamena N，Creus A，et al．The suitability of micronucleus assay in humanlymphocytes as a new biomarker of excision repair．Mutat Res，1995，342：43．
[81]Zhang LS，Honma M，Hayshi M，et al．A comparative study of TK6human lymphoblastoidand L5178Y mouse lymphoma cell lines in thein vitro micronucleus test．Mutat Res，1995，347：105．
[82]Amundson SA，and Chen DJ．Inverse dose－rate effect for mutation induction by gamma－rays in human lymphoblasts．Int J Radiat Biol，1996，69(5)：555．
[83]Xia F，Wang X，Wang YH，et al. Altered P53status correlateswith differences in sensitivityto radiation－induced mutation andapoptosis in two closely related human lymphoblastlines．Cancer Res，1995，55(1)：12．
[84]Schechtman LM，Metabolic activation of procarcinogens by subcellular exzyme fractions inc3H10T1/2and BALB/c－3T3cell transfor2mation systems．IARC Sci Publ，1985，67：137．
[85]Wu ZL，Chen J K，Ong T，et al．Induction of morphological transformation by coal－dustextract in BALB/3T3A31－1－13cell line．Mutat Res，1990，242：225．
[86]Gu ZW，Whong WZ，Wallace WE，et al．Induction of micronucleiin BABL/c－3T3cellsby selected chemicals and complex mixture.．Mutat Res，1992，279：217．
[87]冯恩志．微核与肺肿瘤形成的相关性研究[D]．第四军医大学硕士论文．
[88]吴健敏，余应年，陈星若．转基因细胞CHL－2B6的建立和在遗传毒理试验代谢活化中的应用．中国公共卫生学报，1996，15(2)：111．
[89]蔡朱男，董海涛，余应年．转染了细胞色素P4501A1基因重组表达质料的CHL细胞（CHL－1A1）可代谢活化多环芳烃类化合物．癌变2畸变2突变，1996，8(3)：136．
[90]Kormos C， and Koteles GJ．Micronuclei in X－irradiated human lymphocytes．Mutat Res，1988，199：31．
[91]Parton JW，Garriott ML，and Beyers J E．Expulsion o demecolcine－induced micronucleifrommouse bone marrow polychromatic erythrocytes，Envi ron Mol Mutagen，1991，17(2)：79．
[92]Lidholm C，Norppa H，Hayashi M，et al．Induction of micronucleiand anaphase aberrationsby cytochalasin B in human lymphocyte cultures．Mutat Res，1991，260：369．
[93]Matsuoka A，Yamazaki N，Suzuki T，et al．Evaluation of the micronucleus test using aChinese hamster cell line as an alternative tothe conventional in vitro chromosomal aberrationtest．Mutat Res，1993，272：223．
[94]四川旅游景点-旅游中国.网络.http://www.lvyou.cn.
[95]人大与议会研究网--全国人大常委会执法检查组关于检查《中华人民共和国民族区域自治法》实施情况的报告.网络.http://www.e-cpcs.or.
[96]司马义·艾买提;全国人大常委会执法检查组关于检查《中华人民共和国民族区域自治法》实施情况的报告—2006年12月27日在第十届全国人民代表大会常务委员会第二十五次会议上.中华人民共和国全国人民代表大会常务委员会公报.
[97]袁祥.基础设施薄弱生态环境脆弱成为民族地区发展―瓶颈‖光明日报.
[98]杨松禄;民族自治地方政府生态分析[J]．西安建筑科技大学学报(社会科学版).2010,29(4):21-26.
[99]中国·阿坝州.网络http://www.abazhou.g.
[100]聂振龙，陈宗宇等．黑河干流浅层地下水与地表水相互转化的水化学特征[J]．吉林大学学报(地球科学版)，2005，35(1)：48－53．
[101]Helegeson H.C．Evaluation of irreversible reactions in geochemical processes involvingminerals and aqueons solufions． Thermodynamic relation[J]． Geochim． CosmochimActa．1968，32：853－877．
[102]Osmond J.K，Kaufan,M.I，&Cowart.J.B，Mixing volume calculations，sources and agingtrends of florida aquifer water by uranium isotopic methods[J]．J.Geochim Cosmochim．Acta，1976，38：1083－1100．
[103]Stumm W．水化学-天然水体化学平衡导论[M]．北京：科学出版社，1987．
[104]Frengstad B． The pH-dependence of element concentration in crystalline bedrockgroundwater[J]．The Science of the Total Environment，277：101－117．
[105]Edmunds W，M，Carrillo-Rivera J.J，&Acardona．Geochemical evolution groundwaterbeneath Mexico City[J]．Journal of Hydrology，2002，258：1－24．
[106]宋长春，邓伟．吉林西部地下水特征及其与土壤盐渍化的关系[J]．地理科学，2000，20(3)：246－250．
[107]郭占荣．三屯河流域平原区地下水化学组成特征及变化[J]．勘察科学技术，2002，2：34－38．
[108]钱家忠，汪家权，吴剑锋等．徐州张集水源地裂隙岩溶水化学特征及影响[J]．环境科学研究，2003，16(2)：23－26．
[109]李向全，张发旺，毕二平等．宁夏南部南北古脊梁岩溶裂隙水流系统分析[J]．地球学报，2004，25(5)：571－574．
[110]丁宏伟，张举．河西走廊地下水水化学特征及其演化规律[J]．干旱区研究，2005，22(1)：24－28．
[111]辛宝东．北京市房山区岩溶地下水水文地球化学特征[J]．水文地质工程地质，2005，3：74－75．
[112]Gibbs R J．Mechanisms controlling world water chemistry[J]．Science，1970，170(3962)：1088－1090，DOI:10.1126/science.170.3962.1088．
[113]Meybeck M．Global occurrence of major elements in rivers[M]．Drever JI．Treatise onGeochemistry，Surface and Ground Water， Weathering，and Soils．Amsterdam：Elsevier，2003：207－223．
[114]陈静生．中国河流水质原理[M]．北京：科学出版社，2006：13－17．
[115]陈静生，夏星辉．我国河流水化学研究进展[J]．地理科学，1963，19：290－293．
[116]乐嘉祥，王德春．中国河流水化学特征[J]．地理学报，1963，29(1)：2－11．
[117]刘亚传．石羊河流域的水文化学特征分布规律及演变[J]．地理科学，1986，6(4)：348-356．
[118]周福俊，李绪谦，杜全友．水文地球化学[M]．长春：吉林大学出版社，1993．
[119]陈静生．河流水质原理及中国河流水质[M]．北京：科学出版社，2007．
[120]陈干．南淝河流域地下水水化学特征及硝酸盐污染源解析[D]．合肥：合肥工业大学硕士论文，2009．
[121]刘艳清.安徽省地下水污染调查评价与防治研究[D]．合肥：合肥工业大学硕士论文，2009．
[122]王双合;胡兴林;赵治文;陈颂平;王静;甘肃省河流天然水化学特征的分布规律及控制因素分析[J]．冰川冻土.2010,32,(2):373-380.
[123]王建平,谢洪毅.四川阿坝壤塘县大骨节病区环境地质初步评价[J]．四川地质学报.2005,25(3):169-172.
[124]池振兴．芳香族污染物基因毒性作用的分子水平研究[D]．济南：山东大学硕士论文，2009．
[125]王晓娟．银川平原地下水化学成分演化规律及其形成机制研究[D]．长安大学硕士学位论文，2005．
[126]陈菁．四川宜宾金沙江河谷区地热温泉地质地球化学特征[D]．成都：成都理工大学硕士论文，2006．
[127]郝爱兵，李文鹏．利用TDS和确定溶滤和蒸发作用对内陆干旱区地下水咸化贡献的一种方法[J]．水文地质和工程地质，27(1)：4－6．
[128]李胜伟，赵松江，曹楠，唐声海．壤塘县大骨节病饮水性致病因素分析及改水模式探索[J]．中国地质，2010，37(3)：594－599．
[129]Naveh Y，Rosenthal E，Benarieh Y，Etzioni A.J.Pediatr [J]．1999，134：362．
[130]Kuhlman G，Rompala R E.J.Nutr.[J]．l998，128：2603．
[131]Yuli Ren，huoyong Zhang,，Yuqiu Ren，Wei Li，Mengcai Wang．Gang Xu．Talanta[J]，1997，44：1823．
[132]孔祥和，尹洪臣．微量元素与小儿疾病(第一版)[M]．.北京：人民卫生出版社，1989：16．
[133]于占洋，侯哲．微量元素与疾病诊断及治疗(第一版)[M]．北京：人民卫生出版社，2001：1．
[134]韦薇;杨怡;牛存龙.用ICP-AES测定云南楚雄糖尿病患者血清中微量元素的研究[J]．微量元素与健康研究.2011.
[135]韦薇;杨怡;黄凡;王中良; ICP-AES测定云南楚雄糖尿病患者发样微量元素的研究[J]．光谱实验室.2010,27(3):977-982.
[136]程桦，严励，傅祖植．糖尿病综合研究10年(1992-2001年)[J]．中山大学学报：医学科学版，2003，24(1)：1－6．
[137]秦俊法．微量元素与糖尿病[J]．广东微量元素科学，2000，7(2)：1－15．
[138]杨若明，张经华，蓝翁驰等．头发中微量元素的测定与糖尿病人的聚类分析研究[J]．分析试验室，2002，27(3)：76－79．
[139]刘晓云，杨淑宏，牛岩等．2型糖尿病与某些微量元素相关性分析[J]．宁夏医学杂志，2007，29(5)：405－407．
[140]牛存龙，杨崇福．云南地方性心肌疾病[M]．昆明：云南民族出版社，2004，12，17－32，238－240．
[141]牛存龙，周凯，余志明等．云南省克山病病区与非病区生态环境硒的研究[J]．中国地方病防治杂志，1987，11(2)：24．
[142]韦薇，管春平，牛存龙等．微量元素硒与地方性疾病研究综述[J]．楚雄师院学报，2006，21(3)：47－51．
[143]牛存龙．云南省克山病流行病学特点及防治对策[J]．疾病监测，1994，9(5)：239．
[144]Pilar B B，Antonio M P.Adela B B，Ana Maria B B．Analytica Chimica Acta[J]，2002，455：253．
[145]Violante N，Senofonte O，Marsili G eta1．Microchemical Journal [J]．2000,67：397．
[146]Senofonte O，Violante N，Ilio S D eta1．Microchemical Journal [J]．200l，69：231．
[147]Chatt A and Katz S A.Hair analysis．VCH Publishers Inc，1998．
[148]Pan TC， Lin TH， Tseng CL． Trace elements in hair ofpatients with blackfootdisease[J]． Biol Trace Elem Res，1993，39：117－128．
[149]Jervis RE， Kua BT， Hercg G． Hair trace elements inkidney dialysis patients byINAA[J]．Biol Trace Elem Res，1995，48：335－342．
[150]秦俊法，李增禧，梁东东．头发微量元素分析与疾病诊断[M]．郑州：郑州大学出版社，2003：161－188．
[151]王茜．四川稻城温泉同位素、元素水文地球化学特征研究[D]．成都：成都理工大学硕士论文，2002．
[152]赵生国,郑红文,胡之德,陈兴国．某煤矿地区人发中微量元素含量与疾病关系的分析与研究[J]．分析科学学报．2004,20(4):349-352．
[153]李海鸥,魏新燕,刘建华,严建新,范美珍,梁业成,李增禧,黎庆辉.头发微量元素含量测定的应用价值评价[J]．河北医学.2004,10(5):392-394.
[154]章佩群,卢向丽,钱琴芳,丰伟悦,陈春英.人发微量元素含量用作环境的生物指示研究[J]．核技术.2000,23(4):264-268.
[155]李文玲，乔爱香，蔡玉曼．地质实验室[J]，1999，15(2)：93．
[156]颜世铭．昊敬柄，徐德杨．微量元素导论[M]．上海：同济大学出版社，1992．
[157]饶克勤，李青．多项式logistic回归分析在患者就诊行为影响因素研究中的应用[J]．中国卫生统计，1999．
[158]曾四清，林立．广东省15岁以上居民吸烟模式及相关因素研究[J]．中华流行病学杂志，2000，21：134．
[159]张遵真，衡正昌，辜志东等．用改良彗星试验检测工业废水的DNA损伤作用[J]．四川环境，1998，17(4)：8－11．
[160]张遵真，衡正昌，赵蓉．雄性小鼠生殖细胞体外彗星试验方法的建立[J]．卫生毒理学杂志，.2001，15(2)：99－101．
[161]赵蓉，衡正昌．彗星试验银染法的筛选[J]．卫生毒理学杂志，2003，17(4)：246－248．
[162]牛勇，冷曙光，潘祖飞等．乙醇脱水干燥法彗星试验琼脂糖凝胶片保存时间的研究[J]．中华劳动卫生职业病杂志，2003，21(4)：304－305．
[163]张遵真，衡正昌．一种更新的检测DNA交联的尝试[J]．卫生毒理学杂志．2001，15(3)：182－183．
[164]张遵真，衡正昌．彗星试验检测DNA交联及其修复效应的研究[J]．卫生毒理学杂志，2001，15(4)：262－234．
[165]丁伟，戴莹，詹霞．某厂放射作业人员外周血淋巴细胞DNA损伤的研究[J]．中国职业医学，2000，27(2)：22－24．
[166]何杰，石明，陈友琴等．10－羧基喜树碱对膀胱癌细胞染色质DNA的断裂作用的研究[J]．华西医学，2003，18(1)：21－23．
[167]钟远，封少龙，苏庆．应用蚕豆根尖微核技术和彗星实验监测扬州体表水遗传毒物污染的研究[J]．癌变2畸变2突变，2000，12(1)：18－23．
[168]张遵真，衡正昌，李南等．五种氯化有机物对V79细胞DNA损伤作用的研究[J]．癌变2畸变2突变，1999，11(1)：5－8．
[169]封少龙，罗屿，钟远等．应用单细胞凝胶电泳技术测定农药对蚯蚓的DNA损伤[J]．南京大学学报(自然科学)，2000，36(5)：649－652．
[170]孟紫强，秦国华，张波等．二氧化硫对小鼠肺细胞DNA损伤的研究[J]．环境科学学报，2002，22(3)：389－392．
[171]Siddique H R，Chowdhuri D K，Saxena D K，et al．Validation of Drosophila melanogasteras an in vivo model for genotoxicity assessment using modified alkaline cometassay[J]．Mutagenesis，2005，20(4)：285－290．
[172]Harman D，Free-radical theory of aging：increasing the functional lifespan[J]．Ann N YAcad Sci，1994，717：1－15．
[173]郭亚杰.三种天然植物化学物的抗诱变性研究[D]．成都：四川大学硕士论文.2006
[174]杨红莲.彗星试验方法的初步研究[D]．乌鲁木齐：新疆农业大学硕士论文.2004
[175]李奕霖.成都经济区居民呼吸道疾病与大气尘重金属元素的相关性[D]．成都：成都理工大学博士论文.2009
[176]张遵真，衡正昌．用单细胞凝胶电泳技术检测铬和砷化物的DNA损伤作用[J]．中华预防医学杂志，1997，31(6)：365－367．
[177]Ostling O，Johanson KJ．Microelectrophoretic study of radiation-induced DNA damages inindividual mammalian cells[J]．Biochem Biophys Res Commun，1984，123(1)：291－298．
[178]Bradley MO，Bhuyan B，Francis MC，et al． Mutagenesis by chemical agents in V79chinese hamster cells：a review and analysis of the literature[J]．A report of the Gene-ToxProgram．Mutat Res，1981，87(2)：81－142．
[179]曹佳，林真(日本)，余争平等编著．微核试验：原理、方法及其在人群检测和毒性评价中的应用．第一版．北京：军事医学科学出版社，2000，5－9．
[180]Cao J，Hu B，Cheng TM，et al．Analysis of origin of micronuclei induced by4suspectaneugens using fluorescent in situ hybridization (FISH) and antikinetochore antibodiesstaining (CREST)．Mutat Res，1997，379(1，Suppl1)：S141．
[181]Zhang LS， Honma M， Hayashi M， et al． A comparative study of TK6humanlymphoblastoid and L5178Y mouse lymphoma cell lines in the in vitro micronucleustest．Mutat Res，1995，347(3-4)：105－15．
[182]Lynch AM，and Parry JM．Thecytochalasin B micronucleus/kinetochore assay in vitro：studies with10suspected aneugens．Mutat Res，1993，287：71．
[183]Miller BT，and Nusse M．Analysis of micronuclei induced by2-chlorobenzylidenemalonitrile (CS) using florescence in situ hybridization with telomeric and centromeric DNAprobes，and flow cytometry．Mutagenesis，1993，8(1)：35．
[184]王怡净.人类细胞体外多终点致突变试验系统的建立[D]．四川大学博士论文.2005
[185]杨凌.磁性附着体模拟静磁场对人牙龈成纤维细胞和人牙周膜成纤维细胞的生物学效应研究[D]．四川大学博士论文.2005
[186]李婷欣;李云.锌和维生素A联合对人PBMC的DNA断裂的影响.第四届第二次中国毒理学会食品毒理专业委员会学术会议论文集.
[187]李婷欣.锌和维生素A联合对体外培养的人PBMC生长和免疫表达的影响研究[D]．四川大学硕士论文.2005
[188]郭亚杰．彗星试验检测叶绿素的抗诱变性[J]，毒理学杂志，2008，22(2)：149-151.
[189]郭亚杰，唐颖．亚硒酸钠对人外周血淋巴细胞致突变和抗诱变作用的研究[J]，环境与健康杂志，2011，28(11)：1007-1009.
[190]Tsutsui T，Tamura Y，Yagi E，et al．Bisphenol-A induces cellular transformation，aneuploidy and DNA adduct formation in cultured Syrian hamster embryo cells[J]．Int JCancer，1998，75(2)：290－294．
[191]Matsuoka A，Yamazaki N，Suzuki T，et al．Evaluation of the micronucleus test using aChinese hamster cell line as an alternative to the conventional in vitro chromosomal aberrationtest．Mutat Res，1993，272(3)：223－36．
[192]Hayashi M，Sofuni T，Ishidate M Jr．An application of Acridine Orange fluorescent stainingto the micronucleus test．Mutat Res，1983，120(4)：241－247．
[2]杨晓东;陈惟一;李红中;栗洋;孙鹏程.地方病及其与地球化学背景之间的关系[J]．中山大学研究生学刊(自然科学、医学版).2009,30(2):55-61.
[3]傅华．预防医学[M]．北京：人民卫生出版社，2008：l－487．
[4]符国禄．地方病与水土[M]．北京:民族出版社，1988：1－68．
[5]Webb J S．Regional geochemical reconnaissance in medical geography [J]．Geological Societyof America．1971，123：3l－42．
[6]葛晓立，吴锡生．黑龙江省区域地球化学与地方性甲状腺病、大骨节病关联性初探[J]．长春地质学院学报，1995，25(1)：63－69．
[7]曲蛟,丛俏,蔡艳荣,杨殿深.地球化学环境与地方病[J]．锦州医学院学报(社会科学版).2004,2(2):28-31.
[8]陈静生．环境地球化学[M]．北京:海洋出版社，1990．
[9]岳跃破．阿坝大骨节病区地表水同位素地球化学特征[D]．成都：成都理工大学硕士论文，2011．
[10]武忠弼编．病理学[M]．人民卫生出版社，2000．
[11]任欣．四川省松潘县大骨节病致病因素研究[D]．成都：成都理工大学硕士论文，2010．
[12]郭雄．大骨节病病因与发病机制的研究进展及其展望[J]．西安交通大学学报，2008，29(5)：481—488．
[13]UNEP ILO WHO IPCS MPH.Proceedings of internationalworkshop on Kashin-Beck diseaseand non-com municable disea-ses[C]．Geneva：WHO，1990．
[14]刘致函．大骨节病病因研究概况[J]．西安医学院学报，1979，3：4－15．
[15]杨建伯．大骨节病发病与流行的机制[J]．中国地方病学杂志，1998，l7(4)：201－206．
[16]毕华银，王治伦．关于大骨节病的病因问题．提示大骨节病病毒病因的组织学证据[J]．中国地方病防治杂志，1995，10(3)：l64－167．
[17]曹学义．大骨节病:地方病学导论[M]．新疆:新疆人民出版社，1987：279－297．
[18]刘国．川西北高原壤塘县大骨节病病区水文地球化学特征及其与病情相关关系的研究
[D]．成都:成都理工大学，2010．
[19]徐辉碧，黄开勋编．硒的化学、生物化学及其在生命科学中的应用[M]．上海：华中理工大学出版社，1994．
[20]大骨节病-我爱健康. http://www.52jk8.com.
[21]刘戎,水中的化学成分与地方病[J]．中国地方病防治杂志,2007,22(5):358-360.
[22]安永会;贾小丰;李旭峰;何锦;韩双宝;张徽,中国大骨节病地质环境特征及其病因研究[J]．中国地质,2010,37(3):563-570.
[23]大骨节病病因学-大骨节病-中华中医网网络.http://www.zhzyw.org.
[24]大骨节病的病因研究概况-久久健康网.http://jb.9939.com.
[25]大骨节病病因学-39健康网-疾病http://disease.39.net.
[26]大骨节病病因学-什么是大骨节病-久久健康网网络http://jb.9939.com/a.
[27]大骨节病-症状-中国养生保健百科.网络.http://baike.39y.org.
[28]张彬;大骨节病病因及发病机制的研究进展[J]．重庆医学,2009,38(13):1670-1671.
[29]陈世强;裴楠;邓林;大骨节病综合防治可行性分析[J]．中国现代医生,2007,45(20):43-45.
[30]环境与地方病研究组．我国低硒带与克山病、大骨节病关系的研究[J]．环境学科，1986，(4)：89－93．
[31]王治伦，大骨节病4种病因学说的同步研究[J]．西安交通大学学报，2005，26(1)：1．
[32]鲁格兰，金敏．小儿大骨节病与微量元素的关系及其临床意义[J]．中国地方病学杂志，2004，23(6)：596．
[33]丁方羽，王治伦，翟俊民等．我国三省同步大骨节病病例对照调查的对比研究[J]．中国地方病学杂志，2004，23(2)：161．
[34]熊咏民，王治伦．人微小病毒Bl9及硒与大骨节病关系的研究[J]．西安交通大学学报，2004，25(1)：45．
[35]张宝弟，郭雄．硒和硒化合物[J]．国外医学地理分册，2004，25(2)：58．
[36]Ashfield-Watt PAL，Moat SJ，Doshi SN，et a1，Folate ho-mocysteine endothelial functionand cardiovascular disease．What is the link [J]．Biomed Pharmacother，2001，55：425．
[37]Moreno—Reyes R，Suetens C，Mathieu F，et a1．Kashin-Beckosteoarthr0pathy in rural Tibetin relation to selenium and iodinestatus [J] N Engl j Med，1998，339(16)：1112－1120．
[38]徐吉敏，吴梅兰，程建华，等．碘与大骨节病的关系[J]．地方病通报，1999，14(4)：36—38．
[39]西安医学院大骨节病基础研究组．用放射性硫35研究大骨节病患者的硫代谢[J]．陕西新医药，1973，1—2：55—60．
[40]袁时宁，莫东旭．铊致软骨坏死及亚硒酸钠拮抗作用的实验研究[J]．中华病理学杂志，1987，16(3)：206—209．
[41]曾令霞，许鹏，Schrauzer GN，等．大骨节病区与非病区儿童发中39种元素含量及Logistic分析[J]．中国地方病学杂志，1999，18(6)：445—449．
[42]苟黎红，吴从雅．地方性贫硒与大骨节病关系的研究进展[J]．国外医学地理分册，1992，13(1)：6－9．
[43]杨建伯．大骨节病病因研究[M]．哈尔滨：黑龙江科学技术出版社．1998，358—372．
[44]Thurman E M．MalcoIm RＬ．Environ Sci Techno1．198115：463．
[45]林年丰．永寿大骨节病科学考察文集．北京：人民卫生出版社．1984：115．
[46]吴敦虎，任淑芬．环境化学，l985．4：56．
[47]Huang X D，Dixon D G，Greenberg B M．Environmental Toxicology and Chemistry，1993，l2(6)：1067．
[48]Zepp R G，Sehlotzhauer P F，Sink P M．Environ Sci Technol，l985，19：74．
[49] Faust B C、Hoigne J．Environ SciTechnol，1987，21(10)：957．
[50] Kawaguchi H．Chemosphere，1993，27(11)：2177．
[51] Gjessing E T，Gjerdahl T，Vatten．1970，12：l44．
[52]Khan S U，Environ J Sci Health，1978，B13(3)：299．
[53]王春霞,彭安.不同来源腐殖酸的光解及过氧化氢对其影响[J]．环境科学学报,1996,16(3):270-275.
[54]李悦亮，刘成渝，王菊梅等．甘肃省两当县大骨节病与水文地球化学环境的关系[M]．甘肃省地矿局第一水文地质工程地质队，1988．
[55]徐光禄．亚硒酸钠预防克山病以及缺硒和克山病的关系[J]．西安医科大学学报，1987，8(3)：329－333．
[56]张兰皓等．自由基在大骨节病病理过程的作用，在自由基和黄腐酸作用下软骨细胞合成的异常胶原蛋白[J]．北京医科大学学报，1990，22(1)：59．
[57]朱参胜,金伯泉,欧阳为明,曹云新,冯清华,白广禄,梁晓聪,细胞因子调节血管内皮细胞凋亡相关配体和受体在大骨节病病理机制中的作用[J]．中国地方病防治杂志,2005,20(5):257-259.
[58]张宝弟，郭雄，白广禄等．大骨节病患者血清NO、NOS、aFas/APO-1检测分析[J]．中国地方病学杂志，2004，23(2)：172－175．
[59] Lidington EA，Moyes DL，McCormack AM，et a1．A comparison of primary endothelialcells and endothelial cell lines for studies of immune interactions[J]．Transpl immunol，1999，7(4)：239－246．
[60] Li JH，Kluger MS，Madge LA，et a1．Interferon-gama augments CD95(Apo-1/Fas) andpro-caspase-8expression and sensitizes human vascular endothelial cells toCD95-mediatead apoptosis[J]．Am J Pathol，2002，161(4)：1485－1495．
[61]全国大骨节病监测组．2006年全国大骨节病病情监测总结报告[J]．中国地方病学杂志，2007，26(6)：647－648．
[62]王建平;谢洪毅;阿坝壤塘县大骨节病区环境水文地质调查[J]．资源环境与工程,2006,20(1):48-51.
[63]我省与国土资源部签订合作开展四川省大骨节病区地下水调查与安全供水示范工程协议.记者方晓哺，李伟.四川日报.2008.
[64]四川与国土资源部合作开展大骨节病区地下水调查-久久健康网网络http://jb.9939.com/a.
[65]孙亚军．双酚A和壬基酚的遗传毒性研究[D]．成都:四川大学硕士论文，2004．
[66]吕晓华,张立实,王瑞淑．体外微核试验方法研究进展[J]．癌变.畸变.突变.1999,11(2):109-112．
[67]林玉锁．对我国开展环境风险评价的一些看法[J]．环境导报，1993，(1)：l4－l5．
[68]谢春庆．环境风险评价简介[J]．四川环境，1994，13(4)：65－69．
[69]Ostling O，Johanson KJ．Microelectrophoretic study of radiation-induced DNA damages inindividual mammalian cells．Biochem Biophys Res Commun，1984，123(1)：291－298．
[70]Singh NP， McCoy MT， Tice RR，et al．A simple technique for quantitation of low levelsof DNA damage in individual cells．Exp Cell Res，1988，175(1)：184－191．
[71]Fairbairn DW，Olive PL，O'Neill KL．The comet assay：a comprehensive review． MutatRes，1995，339(1)：37－59．
[72]McKelvey-Martin VJ，Green MH，Schmezer P，et al．The single cell gel electrophoresisassay (comet assay)： a European review. Mutat Res，1993，288(1)：47-63．
[73]Lee M，Kwon J， Chung MK．Enhanced prediction of potential rodent carcinogenicity byutilizing comet assay and apoptotic assay in combination．Mutat Res，2003，541(1-2)：9－19．
[74]Fenech M，and Morley A．Measurement of micronuclei in lymphocytes．Mutat Res，1985，147：29．
[75]Fenech M．The cytokinesis2block micronucleus technique：A detaileddescription of themethod and its application to genotoxicity studies inhuman populations．Mutat Res，1993，285：35．
[76]Lee TK，Johnson J，Wiley AL，et al．Assessment of two protocolsfor the human lymphocytecytokinesis－blocked micronucleus assay．Mutagenesis，1995，10：375．
[77]顾祖维，钟宝珍．体外细胞微核试验的制片新技术介绍．卫生毒理学杂志，1991，5(2)：108．
[78]Hayashi M，Sofuni T，and Ishidate M Jr．An application of acridineorange fluoresent stainingto the micronucleus test．Mutat Res，1983，120：241．
[79]Fenech M．The origin of micronuclei induced by cytosine arabinosideand its synergisticinteraction with hydroxyurea in human lymphocytes．Mutagenesis，1994，9：273．
[80]Surralles J，Xamena N，Creus A，et al．The suitability of micronucleus assay in humanlymphocytes as a new biomarker of excision repair．Mutat Res，1995，342：43．
[81]Zhang LS，Honma M，Hayshi M，et al．A comparative study of TK6human lymphoblastoidand L5178Y mouse lymphoma cell lines in thein vitro micronucleus test．Mutat Res，1995，347：105．
[82]Amundson SA，and Chen DJ．Inverse dose－rate effect for mutation induction by gamma－rays in human lymphoblasts．Int J Radiat Biol，1996，69(5)：555．
[83]Xia F，Wang X，Wang YH，et al. Altered P53status correlateswith differences in sensitivityto radiation－induced mutation andapoptosis in two closely related human lymphoblastlines．Cancer Res，1995，55(1)：12．
[84]Schechtman LM，Metabolic activation of procarcinogens by subcellular exzyme fractions inc3H10T1/2and BALB/c－3T3cell transfor2mation systems．IARC Sci Publ，1985，67：137．
[85]Wu ZL，Chen J K，Ong T，et al．Induction of morphological transformation by coal－dustextract in BALB/3T3A31－1－13cell line．Mutat Res，1990，242：225．
[86]Gu ZW，Whong WZ，Wallace WE，et al．Induction of micronucleiin BABL/c－3T3cellsby selected chemicals and complex mixture.．Mutat Res，1992，279：217．
[87]冯恩志．微核与肺肿瘤形成的相关性研究[D]．第四军医大学硕士论文．
[88]吴健敏，余应年，陈星若．转基因细胞CHL－2B6的建立和在遗传毒理试验代谢活化中的应用．中国公共卫生学报，1996，15(2)：111．
[89]蔡朱男，董海涛，余应年．转染了细胞色素P4501A1基因重组表达质料的CHL细胞（CHL－1A1）可代谢活化多环芳烃类化合物．癌变2畸变2突变，1996，8(3)：136．
[90]Kormos C， and Koteles GJ．Micronuclei in X－irradiated human lymphocytes．Mutat Res，1988，199：31．
[91]Parton JW，Garriott ML，and Beyers J E．Expulsion o demecolcine－induced micronucleifrommouse bone marrow polychromatic erythrocytes，Envi ron Mol Mutagen，1991，17(2)：79．
[92]Lidholm C，Norppa H，Hayashi M，et al．Induction of micronucleiand anaphase aberrationsby cytochalasin B in human lymphocyte cultures．Mutat Res，1991，260：369．
[93]Matsuoka A，Yamazaki N，Suzuki T，et al．Evaluation of the micronucleus test using aChinese hamster cell line as an alternative tothe conventional in vitro chromosomal aberrationtest．Mutat Res，1993，272：223．
[94]四川旅游景点-旅游中国.网络.http://www.lvyou.cn.
[95]人大与议会研究网--全国人大常委会执法检查组关于检查《中华人民共和国民族区域自治法》实施情况的报告.网络.http://www.e-cpcs.or.
[96]司马义·艾买提;全国人大常委会执法检查组关于检查《中华人民共和国民族区域自治法》实施情况的报告—2006年12月27日在第十届全国人民代表大会常务委员会第二十五次会议上.中华人民共和国全国人民代表大会常务委员会公报.
[97]袁祥.基础设施薄弱生态环境脆弱成为民族地区发展―瓶颈‖光明日报.
[98]杨松禄;民族自治地方政府生态分析[J]．西安建筑科技大学学报(社会科学版).2010,29(4):21-26.
[99]中国·阿坝州.网络http://www.abazhou.g.
[100]聂振龙，陈宗宇等．黑河干流浅层地下水与地表水相互转化的水化学特征[J]．吉林大学学报(地球科学版)，2005，35(1)：48－53．
[101]Helegeson H.C．Evaluation of irreversible reactions in geochemical processes involvingminerals and aqueons solufions． Thermodynamic relation[J]． Geochim． CosmochimActa．1968，32：853－877．
[102]Osmond J.K，Kaufan,M.I，&Cowart.J.B，Mixing volume calculations，sources and agingtrends of florida aquifer water by uranium isotopic methods[J]．J.Geochim Cosmochim．Acta，1976，38：1083－1100．
[103]Stumm W．水化学-天然水体化学平衡导论[M]．北京：科学出版社，1987．
[104]Frengstad B． The pH-dependence of element concentration in crystalline bedrockgroundwater[J]．The Science of the Total Environment，277：101－117．
[105]Edmunds W，M，Carrillo-Rivera J.J，&Acardona．Geochemical evolution groundwaterbeneath Mexico City[J]．Journal of Hydrology，2002，258：1－24．
[106]宋长春，邓伟．吉林西部地下水特征及其与土壤盐渍化的关系[J]．地理科学，2000，20(3)：246－250．
[107]郭占荣．三屯河流域平原区地下水化学组成特征及变化[J]．勘察科学技术，2002，2：34－38．
[108]钱家忠，汪家权，吴剑锋等．徐州张集水源地裂隙岩溶水化学特征及影响[J]．环境科学研究，2003，16(2)：23－26．
[109]李向全，张发旺，毕二平等．宁夏南部南北古脊梁岩溶裂隙水流系统分析[J]．地球学报，2004，25(5)：571－574．
[110]丁宏伟，张举．河西走廊地下水水化学特征及其演化规律[J]．干旱区研究，2005，22(1)：24－28．
[111]辛宝东．北京市房山区岩溶地下水水文地球化学特征[J]．水文地质工程地质，2005，3：74－75．
[112]Gibbs R J．Mechanisms controlling world water chemistry[J]．Science，1970，170(3962)：1088－1090，DOI:10.1126/science.170.3962.1088．
[113]Meybeck M．Global occurrence of major elements in rivers[M]．Drever JI．Treatise onGeochemistry，Surface and Ground Water， Weathering，and Soils．Amsterdam：Elsevier，2003：207－223．
[114]陈静生．中国河流水质原理[M]．北京：科学出版社，2006：13－17．
[115]陈静生，夏星辉．我国河流水化学研究进展[J]．地理科学，1963，19：290－293．
[116]乐嘉祥，王德春．中国河流水化学特征[J]．地理学报，1963，29(1)：2－11．
[117]刘亚传．石羊河流域的水文化学特征分布规律及演变[J]．地理科学，1986，6(4)：348-356．
[118]周福俊，李绪谦，杜全友．水文地球化学[M]．长春：吉林大学出版社，1993．
[119]陈静生．河流水质原理及中国河流水质[M]．北京：科学出版社，2007．
[120]陈干．南淝河流域地下水水化学特征及硝酸盐污染源解析[D]．合肥：合肥工业大学硕士论文，2009．
[121]刘艳清.安徽省地下水污染调查评价与防治研究[D]．合肥：合肥工业大学硕士论文，2009．
[122]王双合;胡兴林;赵治文;陈颂平;王静;甘肃省河流天然水化学特征的分布规律及控制因素分析[J]．冰川冻土.2010,32,(2):373-380.
[123]王建平,谢洪毅.四川阿坝壤塘县大骨节病区环境地质初步评价[J]．四川地质学报.2005,25(3):169-172.
[124]池振兴．芳香族污染物基因毒性作用的分子水平研究[D]．济南：山东大学硕士论文，2009．
[125]王晓娟．银川平原地下水化学成分演化规律及其形成机制研究[D]．长安大学硕士学位论文，2005．
[126]陈菁．四川宜宾金沙江河谷区地热温泉地质地球化学特征[D]．成都：成都理工大学硕士论文，2006．
[127]郝爱兵，李文鹏．利用TDS和确定溶滤和蒸发作用对内陆干旱区地下水咸化贡献的一种方法[J]．水文地质和工程地质，27(1)：4－6．
[128]李胜伟，赵松江，曹楠，唐声海．壤塘县大骨节病饮水性致病因素分析及改水模式探索[J]．中国地质，2010，37(3)：594－599．
[129]Naveh Y，Rosenthal E，Benarieh Y，Etzioni A.J.Pediatr [J]．1999，134：362．
[130]Kuhlman G，Rompala R E.J.Nutr.[J]．l998，128：2603．
[131]Yuli Ren，huoyong Zhang,，Yuqiu Ren，Wei Li，Mengcai Wang．Gang Xu．Talanta[J]，1997，44：1823．
[132]孔祥和，尹洪臣．微量元素与小儿疾病(第一版)[M]．.北京：人民卫生出版社，1989：16．
[133]于占洋，侯哲．微量元素与疾病诊断及治疗(第一版)[M]．北京：人民卫生出版社，2001：1．
[134]韦薇;杨怡;牛存龙.用ICP-AES测定云南楚雄糖尿病患者血清中微量元素的研究[J]．微量元素与健康研究.2011.
[135]韦薇;杨怡;黄凡;王中良; ICP-AES测定云南楚雄糖尿病患者发样微量元素的研究[J]．光谱实验室.2010,27(3):977-982.
[136]程桦，严励，傅祖植．糖尿病综合研究10年(1992-2001年)[J]．中山大学学报：医学科学版，2003，24(1)：1－6．
[137]秦俊法．微量元素与糖尿病[J]．广东微量元素科学，2000，7(2)：1－15．
[138]杨若明，张经华，蓝翁驰等．头发中微量元素的测定与糖尿病人的聚类分析研究[J]．分析试验室，2002，27(3)：76－79．
[139]刘晓云，杨淑宏，牛岩等．2型糖尿病与某些微量元素相关性分析[J]．宁夏医学杂志，2007，29(5)：405－407．
[140]牛存龙，杨崇福．云南地方性心肌疾病[M]．昆明：云南民族出版社，2004，12，17－32，238－240．
[141]牛存龙，周凯，余志明等．云南省克山病病区与非病区生态环境硒的研究[J]．中国地方病防治杂志，1987，11(2)：24．
[142]韦薇，管春平，牛存龙等．微量元素硒与地方性疾病研究综述[J]．楚雄师院学报，2006，21(3)：47－51．
[143]牛存龙．云南省克山病流行病学特点及防治对策[J]．疾病监测，1994，9(5)：239．
[144]Pilar B B，Antonio M P.Adela B B，Ana Maria B B．Analytica Chimica Acta[J]，2002，455：253．
[145]Violante N，Senofonte O，Marsili G eta1．Microchemical Journal [J]．2000,67：397．
[146]Senofonte O，Violante N，Ilio S D eta1．Microchemical Journal [J]．200l，69：231．
[147]Chatt A and Katz S A.Hair analysis．VCH Publishers Inc，1998．
[148]Pan TC， Lin TH， Tseng CL． Trace elements in hair ofpatients with blackfootdisease[J]． Biol Trace Elem Res，1993，39：117－128．
[149]Jervis RE， Kua BT， Hercg G． Hair trace elements inkidney dialysis patients byINAA[J]．Biol Trace Elem Res，1995，48：335－342．
[150]秦俊法，李增禧，梁东东．头发微量元素分析与疾病诊断[M]．郑州：郑州大学出版社，2003：161－188．
[151]王茜．四川稻城温泉同位素、元素水文地球化学特征研究[D]．成都：成都理工大学硕士论文，2002．
[152]赵生国,郑红文,胡之德,陈兴国．某煤矿地区人发中微量元素含量与疾病关系的分析与研究[J]．分析科学学报．2004,20(4):349-352．
[153]李海鸥,魏新燕,刘建华,严建新,范美珍,梁业成,李增禧,黎庆辉.头发微量元素含量测定的应用价值评价[J]．河北医学.2004,10(5):392-394.
[154]章佩群,卢向丽,钱琴芳,丰伟悦,陈春英.人发微量元素含量用作环境的生物指示研究[J]．核技术.2000,23(4):264-268.
[155]李文玲，乔爱香，蔡玉曼．地质实验室[J]，1999，15(2)：93．
[156]颜世铭．昊敬柄，徐德杨．微量元素导论[M]．上海：同济大学出版社，1992．
[157]饶克勤，李青．多项式logistic回归分析在患者就诊行为影响因素研究中的应用[J]．中国卫生统计，1999．
[158]曾四清，林立．广东省15岁以上居民吸烟模式及相关因素研究[J]．中华流行病学杂志，2000，21：134．
[159]张遵真，衡正昌，辜志东等．用改良彗星试验检测工业废水的DNA损伤作用[J]．四川环境，1998，17(4)：8－11．
[160]张遵真，衡正昌，赵蓉．雄性小鼠生殖细胞体外彗星试验方法的建立[J]．卫生毒理学杂志，.2001，15(2)：99－101．
[161]赵蓉，衡正昌．彗星试验银染法的筛选[J]．卫生毒理学杂志，2003，17(4)：246－248．
[162]牛勇，冷曙光，潘祖飞等．乙醇脱水干燥法彗星试验琼脂糖凝胶片保存时间的研究[J]．中华劳动卫生职业病杂志，2003，21(4)：304－305．
[163]张遵真，衡正昌．一种更新的检测DNA交联的尝试[J]．卫生毒理学杂志．2001，15(3)：182－183．
[164]张遵真，衡正昌．彗星试验检测DNA交联及其修复效应的研究[J]．卫生毒理学杂志，2001，15(4)：262－234．
[165]丁伟，戴莹，詹霞．某厂放射作业人员外周血淋巴细胞DNA损伤的研究[J]．中国职业医学，2000，27(2)：22－24．
[166]何杰，石明，陈友琴等．10－羧基喜树碱对膀胱癌细胞染色质DNA的断裂作用的研究[J]．华西医学，2003，18(1)：21－23．
[167]钟远，封少龙，苏庆．应用蚕豆根尖微核技术和彗星实验监测扬州体表水遗传毒物污染的研究[J]．癌变2畸变2突变，2000，12(1)：18－23．
[168]张遵真，衡正昌，李南等．五种氯化有机物对V79细胞DNA损伤作用的研究[J]．癌变2畸变2突变，1999，11(1)：5－8．
[169]封少龙，罗屿，钟远等．应用单细胞凝胶电泳技术测定农药对蚯蚓的DNA损伤[J]．南京大学学报(自然科学)，2000，36(5)：649－652．
[170]孟紫强，秦国华，张波等．二氧化硫对小鼠肺细胞DNA损伤的研究[J]．环境科学学报，2002，22(3)：389－392．
[171]Siddique H R，Chowdhuri D K，Saxena D K，et al．Validation of Drosophila melanogasteras an in vivo model for genotoxicity assessment using modified alkaline cometassay[J]．Mutagenesis，2005，20(4)：285－290．
[172]Harman D，Free-radical theory of aging：increasing the functional lifespan[J]．Ann N YAcad Sci，1994，717：1－15．
[173]郭亚杰.三种天然植物化学物的抗诱变性研究[D]．成都：四川大学硕士论文.2006
[174]杨红莲.彗星试验方法的初步研究[D]．乌鲁木齐：新疆农业大学硕士论文.2004
[175]李奕霖.成都经济区居民呼吸道疾病与大气尘重金属元素的相关性[D]．成都：成都理工大学博士论文.2009
[176]张遵真，衡正昌．用单细胞凝胶电泳技术检测铬和砷化物的DNA损伤作用[J]．中华预防医学杂志，1997，31(6)：365－367．
[177]Ostling O，Johanson KJ．Microelectrophoretic study of radiation-induced DNA damages inindividual mammalian cells[J]．Biochem Biophys Res Commun，1984，123(1)：291－298．
[178]Bradley MO，Bhuyan B，Francis MC，et al． Mutagenesis by chemical agents in V79chinese hamster cells：a review and analysis of the literature[J]．A report of the Gene-ToxProgram．Mutat Res，1981，87(2)：81－142．
[179]曹佳，林真(日本)，余争平等编著．微核试验：原理、方法及其在人群检测和毒性评价中的应用．第一版．北京：军事医学科学出版社，2000，5－9．
[180]Cao J，Hu B，Cheng TM，et al．Analysis of origin of micronuclei induced by4suspectaneugens using fluorescent in situ hybridization (FISH) and antikinetochore antibodiesstaining (CREST)．Mutat Res，1997，379(1，Suppl1)：S141．
[181]Zhang LS， Honma M， Hayashi M， et al． A comparative study of TK6humanlymphoblastoid and L5178Y mouse lymphoma cell lines in the in vitro micronucleustest．Mutat Res，1995，347(3-4)：105－15．
[182]Lynch AM，and Parry JM．Thecytochalasin B micronucleus/kinetochore assay in vitro：studies with10suspected aneugens．Mutat Res，1993，287：71．
[183]Miller BT，and Nusse M．Analysis of micronuclei induced by2-chlorobenzylidenemalonitrile (CS) using florescence in situ hybridization with telomeric and centromeric DNAprobes，and flow cytometry．Mutagenesis，1993，8(1)：35．
[184]王怡净.人类细胞体外多终点致突变试验系统的建立[D]．四川大学博士论文.2005
[185]杨凌.磁性附着体模拟静磁场对人牙龈成纤维细胞和人牙周膜成纤维细胞的生物学效应研究[D]．四川大学博士论文.2005
[186]李婷欣;李云.锌和维生素A联合对人PBMC的DNA断裂的影响.第四届第二次中国毒理学会食品毒理专业委员会学术会议论文集.
[187]李婷欣.锌和维生素A联合对体外培养的人PBMC生长和免疫表达的影响研究[D]．四川大学硕士论文.2005
[188]郭亚杰．彗星试验检测叶绿素的抗诱变性[J]，毒理学杂志，2008，22(2)：149-151.
[189]郭亚杰，唐颖．亚硒酸钠对人外周血淋巴细胞致突变和抗诱变作用的研究[J]，环境与健康杂志，2011，28(11)：1007-1009.
[190]Tsutsui T，Tamura Y，Yagi E，et al．Bisphenol-A induces cellular transformation，aneuploidy and DNA adduct formation in cultured Syrian hamster embryo cells[J]．Int JCancer，1998，75(2)：290－294．
[191]Matsuoka A，Yamazaki N，Suzuki T，et al．Evaluation of the micronucleus test using aChinese hamster cell line as an alternative to the conventional in vitro chromosomal aberrationtest．Mutat Res，1993，272(3)：223－36．
[192]Hayashi M，Sofuni T，Ishidate M Jr．An application of Acridine Orange fluorescent stainingto the micronucleus test．Mutat Res，1983，120(4)：241－247．
© 2004-2018 中国地质图书馆版权所有 京ICP备05064691号 京公网安备11010802017129号 地址：北京市海淀区学院路29号 邮编：100083 电话：办公室：(+86 10)66554848；文献借阅、咨询服务、科技查新：66554700 |