中药临床试验对照使用的安慰剂生产工艺及质量标准的研究
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摘要
研究背景
过去二十年来，中药临床测试中使用安慰剂对照的研究迅速增长。一个符合要求的安慰剂应具有与受试药物相同的特征，不含任何活性成分或毒性成分。由于研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其它治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解并签署知情同意书(Informed Consent Form)，令受试者的依从性成为一个突出的问题。然而中医药从历史上就没有安慰剂效应的观念，现代有关的研究也鲜有描述所使用的安慰剂的制备、产品标准及其验证方法，由此可能影响到整个临床测试结果。
目标
研究安慰剂的制备方法，并建立认可的产品质量标准，为中药临床测试研究提供符合要求的安慰剂，确保盲法的成功实施。
方法
依照优良药品生产管理规范(GMP)的指引，制备四个不同剂型的安慰剂，包括有片剂、胶囊剂、颗粒剂和外用洗剂。利用草药粉、药用辅料或食物添加剂，制成产品具有受试中药的相同感官特征。并建立一套评估系统，检测对其形状、大小、质地、溶解性能，内外颜色、包装形式，以及观感评测规范，做好实施盲法的前期预备工作。将所制成并通过验证符合认可标准的安慰剂，分别用于四项中药临床测试中，其中三项为口服给药，一项为外用给药。
结果
所制备的四个安慰剂均能很好地模仿到受试中药的观感特征，但在气味与口味方面仍存在着可改善的研究空间。通过所建立的一套检测方法及评估系统，验证它们符合标准要求，分别供给四项中药临床测试中使用，成功实施盲法过程。
结论
本研究项目中的四个对照安慰剂的制备、产品标准及其评测方法已经被实践验证，当中解决具体问题的办法，可供其它中药临床测试使用对照安慰剂的制备和评估参考。中药安慰剂对照临床测试的设计、执行及核查制度中，应该要求必须具备安慰剂的制造及质量评估的数据。
Background The placebo-controlled clinical trials on Chinese medicine were rapidly increased in the past decade. A valid placebo should have the same specifications as the trial medicines, but contains nontoxic and inactive ingredients. The investigator needs to explain to the subject the nature, aim, potential risks and hazards of the trial, other available treatment methods and the subject' s rights and responsibilities as prescribed in the Declaration of Helsinki. Informed consent is may be obtained only after the subject fully understands the explanations. However there was no placebo concept in traditional Chinese mediciine, and the articles of clinical trials rarely described the manufacturing procedures, product requirements or the validation methods. Thus the patient compliance becomes a critical issue since it may cause a great variation.
Objective To formulate recognized and standardized placebos for placebo controlled clinical studies on Chinese medicine to ensure the implement of blinding.
Methods Placebos were formulated in tablet/capsule/granule/powder dosage forms in compliance with GMP guidelines. They were made from herbal powders, pharmaceutical excipients and/or food additives to match up the sensory specifications defined as the trial Chinese medicines. A systematic evaluation method has been established including the specific size and shape, texture, solubility, the color inside and outside, the routine dosage form examinations and packaging, also the sensory evaluations, to get well prepare for blind performance. The four validated placebos were respectively used in four double blind, placebo-controlled clinical studies, which of three for oral use and one for external use.
Results The produced placebos well matched in the sensory appearances of trial proprietary Chinese medicines. But the taste and odor still need more development work for improvement of matching the trial medicines. The four placebos were validated by the systematic evaluation method established so that the blind clinical trials were conducted successfully.
Conclusion The four placebos were validated to serve in the placebo-controlled clinical trials respectively. The manufacturing procedures, product specifications and the validation methods could be mature to serve as a reference for the invigilators in placebo-controlled clinical trials on Chinese medicine. The placebo product information should be included as part of the documental requirements in the preparation, implementation and verification of a clinical study.
过去二十年来，中药临床测试中使用安慰剂对照的研究迅速增长。一个符合要求的安慰剂应具有与受试药物相同的特征，不含任何活性成分或毒性成分。由于研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其它治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解并签署知情同意书(Informed Consent Form)，令受试者的依从性成为一个突出的问题。然而中医药从历史上就没有安慰剂效应的观念，现代有关的研究也鲜有描述所使用的安慰剂的制备、产品标准及其验证方法，由此可能影响到整个临床测试结果。
目标
研究安慰剂的制备方法，并建立认可的产品质量标准，为中药临床测试研究提供符合要求的安慰剂，确保盲法的成功实施。
方法
依照优良药品生产管理规范(GMP)的指引，制备四个不同剂型的安慰剂，包括有片剂、胶囊剂、颗粒剂和外用洗剂。利用草药粉、药用辅料或食物添加剂，制成产品具有受试中药的相同感官特征。并建立一套评估系统，检测对其形状、大小、质地、溶解性能，内外颜色、包装形式，以及观感评测规范，做好实施盲法的前期预备工作。将所制成并通过验证符合认可标准的安慰剂，分别用于四项中药临床测试中，其中三项为口服给药，一项为外用给药。
结果
所制备的四个安慰剂均能很好地模仿到受试中药的观感特征，但在气味与口味方面仍存在着可改善的研究空间。通过所建立的一套检测方法及评估系统，验证它们符合标准要求，分别供给四项中药临床测试中使用，成功实施盲法过程。
结论
本研究项目中的四个对照安慰剂的制备、产品标准及其评测方法已经被实践验证，当中解决具体问题的办法，可供其它中药临床测试使用对照安慰剂的制备和评估参考。中药安慰剂对照临床测试的设计、执行及核查制度中，应该要求必须具备安慰剂的制造及质量评估的数据。
Background The placebo-controlled clinical trials on Chinese medicine were rapidly increased in the past decade. A valid placebo should have the same specifications as the trial medicines, but contains nontoxic and inactive ingredients. The investigator needs to explain to the subject the nature, aim, potential risks and hazards of the trial, other available treatment methods and the subject' s rights and responsibilities as prescribed in the Declaration of Helsinki. Informed consent is may be obtained only after the subject fully understands the explanations. However there was no placebo concept in traditional Chinese mediciine, and the articles of clinical trials rarely described the manufacturing procedures, product requirements or the validation methods. Thus the patient compliance becomes a critical issue since it may cause a great variation.
Objective To formulate recognized and standardized placebos for placebo controlled clinical studies on Chinese medicine to ensure the implement of blinding.
Methods Placebos were formulated in tablet/capsule/granule/powder dosage forms in compliance with GMP guidelines. They were made from herbal powders, pharmaceutical excipients and/or food additives to match up the sensory specifications defined as the trial Chinese medicines. A systematic evaluation method has been established including the specific size and shape, texture, solubility, the color inside and outside, the routine dosage form examinations and packaging, also the sensory evaluations, to get well prepare for blind performance. The four validated placebos were respectively used in four double blind, placebo-controlled clinical studies, which of three for oral use and one for external use.
Results The produced placebos well matched in the sensory appearances of trial proprietary Chinese medicines. But the taste and odor still need more development work for improvement of matching the trial medicines. The four placebos were validated by the systematic evaluation method established so that the blind clinical trials were conducted successfully.
Conclusion The four placebos were validated to serve in the placebo-controlled clinical trials respectively. The manufacturing procedures, product specifications and the validation methods could be mature to serve as a reference for the invigilators in placebo-controlled clinical trials on Chinese medicine. The placebo product information should be included as part of the documental requirements in the preparation, implementation and verification of a clinical study.
引文
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